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PNAS:神經外泌體具有修復受損腦細胞的潛力
4天前
PNAS研究結果證明神經外泌體具有細胞間信號傳導生物活性,其在神經發育疾病模型中具有功能性影響。

外泌體是由細胞釋放的脂質或脂肪組成的小氣泡。在很長一段時間里,研究人員把它們看作是細胞排出體外的“垃圾”。但在2007年,瑞典哥德堡大學的研究人員Jan Lotvall發表的研究表明,一些細胞利用外泌體在其他細胞之間運輸mRNA和microRNAs等遺傳物質。從那時起,對外泌體及其在人體中作用的研究便呈爆炸式增長。

斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究人員最近在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences, PNAS)上發表的一項研究發現,外泌體在神經元和神經回路的發育中發揮著不可或缺的作用。同時,它們還能修復因發育疾病受損的腦細胞。


https://doi.org/10.1073/pnas.1902513116

絕對必要的信號傳遞

“在大腦發育的不同階段,細胞之間的信號傳遞是絕對必要的,”斯克里普斯研究中心(Scripps Research)神經科學系聯席主席、多里斯神經科學中心(Dorris Neuroscience Center)主任霍利斯?克萊恩(Hollis Cline)說,“我們發現外泌體是細胞傳遞這些信號的方式之一。”

人體中細胞內部和細胞之間運輸不同物質的載體是囊泡。外泌體是囊泡中的一種,專門負責將各種生物物質(脂質、蛋白質、RNA)從一個細胞運送到另一個細胞。克萊恩的研究確定,X連鎖甲基-CpG結合蛋白2(MECP2)尤其對外泌體的細胞間信號傳導能力負責。

克萊恩和她的研究團隊研究了來自健康人類神經元的外泌體,以及來自Rett綜合征(一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病)患者的外泌體。他們發現,Rett細胞中的外泌體不含有害蛋白,但也沒有健康外泌體中必要的信號蛋白。

克萊恩實驗室的神經學家普拉納夫夏爾馬(Pranav Sharma)說,“他們沒有不好的東西,但缺乏好的東西。”

外泌體增加發育神經細胞的細胞數量

研究人員利用CRISPR基因編輯糾正了Rett綜合征后的突變,并研究了編輯后固定的神經外泌體的信號功能。Sharma指出,修復突變可以逆轉缺陷。他們還測試了將健康的外泌體添加到Rett綜合征細胞培養中是否有治療效果,結果是肯定的。


外泌體促使神經細胞增殖增加 圖片來源:參考資料[2]

“這可能是我們最激動人心的發現:來自健康細胞的外泌體確實可以拯救患有Rett綜合征的細胞的神經發育缺陷,”Cline說,“我們這是希望的信號,因為許多神經發育障礙亟待治療。這些疾病我們已經對潛在的基因缺陷有了深刻的了解,但仍然缺乏有效的治療手段來解決疾病本身。”

外泌體促進小鼠齒狀回增殖

這項研究的另一個方面是將健康的外泌體注射到小鼠的大腦中,特別是齒狀回區域。齒狀回與小鼠的學習和記憶有關。研究人員觀察到外泌體注射后小鼠的神經元增殖增加。

蛋白質組學分析

為了驗證蛋白質可能參與神經回路發育中的外泌體細胞間信號傳導,研究人員在神經發育障礙Rett綜合征的模型中分析了外泌體蛋白質組。結果發現,MECP2功能喪失導致外泌體中特定的蛋白質改變,并且外泌體蛋白質產物不僅僅是細胞改變的復制品。但外泌體產物差異包裝的機制尚未闡明。

總結

該項研究結果證明神經外泌體具有細胞間信號傳導生物活性,其在神經發育疾病模型中具有功能性影響。此外,研究顯示外泌體能夠逆轉MECP2突變體神經元中觀察到的一些病理表型,表明外泌體可能在腦疾病中具有治療應用。

研究人員表示他們將繼續探索外泌體的生物活性和可能的臨床應用,例如診斷測試的可能性、以及這些發現是否適用于自閉癥譜系障礙或其他神經發育疾病,如脆性X綜合征等。

參考資料:

[1] Research Shows Exosomes Potentially Capable of Repairing Damaged Brain Cells

[2] Exosomes regulate neurogenesis and circuit assembly

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