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“RNA魔剪”新成員“面紗”揭開 定位病變細胞更精準
科技日報 · 1天前
近日,發表在《自然·通訊》的一項成果,揭開了“RNA魔剪”家族最年輕成員“CRISPR-Cas13d”的神秘面紗。

本文轉載自“科技日報”。


圖片來源:Pixabay

CRISPR-Cas13系統能夠靶向編輯RNA,被稱為“RNA魔剪”。隨著科學家們研究的深入,其家族成員不斷壯大。近日,發表在《自然·通訊》的一項成果,揭開了“RNA魔剪”家族最年輕成員“CRISPR-Cas13d”的神秘面紗。

這項成果來自福建師范大學歐陽松應教授團隊。該團隊解析了瘤胃球菌的Cas13d蛋白(簡稱UrCas13d)與crRNA二元復合物高分辨率晶體結構,揭示了UrCas13d加工前體crRNA的酶活性關鍵位點,鑒定了crRNA的間隔序列和靶向RNA之間的錯配耐受性等之前尚未研究清楚的問題。

“這就像飛機設計工程師獲得了設計并制造一架飛機的圖紙與工序,為修理或設計出更出色的飛機提供了藍圖。”歐陽松應表示,這為進一步改造Cas13d作為核酸編輯及檢測工具,并發揮其在解決人類疾病與健康等問題上的應用潛力,提供了扎實的結構基礎和理論依據。

“RNA魔剪”應用潛力巨大

CRISPR-Cas系統是一種原核生物(細菌和古細菌)的免疫防御系統,該系統表達的非編碼RNA(crRNA)及其相關Cas蛋白組成的復合物,使得原核生物能夠識別并且“撕碎”入侵噬菌體的核酸物質(DNA或者RNA),用以保持自身遺傳物質的“純潔”,在原核生物的進化中起到重要作用。

“正是由于這種精確地靶向切割特定核酸序列的功能,CRISPR-Cas系統被開發成高效的基因編輯工具,可以對遺傳物質DNA或RNA,進行依賴核酸序列信息的精確識別和切割。”歐陽松應說,其中名聲在外的CRISPR-Cas9系統可以高效地編輯DNA序列,用于糾正個體細胞內的基因缺陷,給眾多遺傳疾病和罕見病治療帶來了希望,該系統已經從實驗室研究階段進入到臨床研究階段,具有治愈或預防多種人類疾病的潛力。

近年來,源于生物學研究及醫學領域的巨大應用潛力,一類可以特異地靶向檢測與編輯RNA的CRISPR-Cas系統被發現并報道出來,命名為Cas13(包括了a、b、c、d四個家族成員)系統。這一針對RNA的編輯工具可以在RNA水平調節基因的功能,而不會對基因本身造成永久性改變。

2018年4月,美國索爾克研究所一個課題組和美國Arbor生物技術公司的課題組分別報道了通過生物信息學方法篩選,并經過功能實驗驗證的新型Cas蛋白,命名為Cas13d。作為最年輕的成員,Cas13d與其他“兄弟姐妹”在功能上有著相似之處,但更有其獨特之處。

“關鍵在于大小。”歐陽松應介紹,Cas13d的蛋白序列長度約為930個氨基酸,比其他Cas13家族成員明顯偏小,比Cas9更是小33%,這種尺寸使其更容易包裝到容量較小的載體中,如腺相關病毒(AAV)載體,因此在開發新藥、新材料和新的診斷方法上具有廣泛應用潛力。

獲得新型“魔剪”高分辨率晶體結構

結構生物學是分子生物學、生物化學及生物物理學的分支學科,關心的是生物大分子(例如蛋白質分子和核酸分子)的分子三維結構(包括構架和形態),獲得它們的結構信息,并研究生物大分子的結構與功能之間的關系。

“所有的生命活動都是通過各種生物大分子的相互作用來實現,而結構生物學能夠解釋生物大分子的構象和相互作用的方式,從原子水平揭示生命過程的詳細機制,使人們‘知其然而知其所以然’。”歐陽松應告訴記者,目前結構生物學的研究范圍已經涉及到大多數重要的生命活動,分子生物學的每一個前沿突破都與結構生物學密切相關。

在本研究中,歐陽松應課題組將結構生物學與生命科學前沿研究課題結合,解析了UrCas13d蛋白和crRNA二元復合物的高分辨率晶體結構,可以直觀看到每一個原子的位置及它們之間的相互作用細節信息。

“當入侵者到來,CRISPR-Cas系統會在‘指揮官’(前導序列)的調控下轉錄出兩種‘防御材料’,其中一種就是前體crRNA,另一種是我們研究的Cas蛋白。”歐陽松應比喻說。這一研究清楚地解釋了Cas13d這把“新型魔剪”,究竟采用了什么樣的空間結構布局來加工前體crRNA,并如何結合成熟的crRNA,形成具有識別靶向RNA能力的功能復合物,從而進一步研究清楚該蛋白具有的crRNA依賴的RNase活性的分子機理。

相關研究表明,Cas13d可做為一種強大RNA編輯工具,用于糾正老年癡呆癥患者細胞中引起疾病的蛋白質失衡。同時,Cas13d可以作為一種可操控的RNA結合模塊,有效靶向細胞內的RNA轉錄物,為轉錄組工程和疾病治療提供了一個通用平臺。

“該研究揭開了CRISPR-Cas13d系統的神秘面紗,對其技術機制特點有了更深刻理解,有助于這項技術更廣泛地應用,從而造福人類。”歐陽松應說。

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